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I regimi basati sugli inibitori del checkpoint immunitario, con agenti mirati alla proteina 1 della morte cellulare programmata e al ligando della morte programmata 1, somministrati prima (neoadiuvante) o dopo la resezione chirurgica (adiuvante), sono opzioni di trattamento standard per i pazienti con cancro polmonare in stadio precoce. Sono progressi necessari in un campo della medicina che è stato povero per decenni. Recentemente, diversi ampi studi clinici hanno valutato l’immunoterapia perioperatoria (neoadiuvante e adiuvante), come lo studio internazionale di fase III KEYNOTE-671.

Nello studio KEYNOTE-671, i pazienti con stadio II, IIIA o IIIB (stadio del nodulo N2) sono stati assegnati in modo casuale a ricevere quattro cicli di pembrolizumab neoadiuvante o placebo più chemioterapia (cisplatino e gemcitabina o cisplatino e pemeterxed), seguiti da resezione chirurgica. Hanno poi ricevuto pembrolizumab adiuvante o placebo per un massimo di 13 cicli. Il duplice endpoint primario era la sopravvivenza libera da eventi e la sopravvivenza globale. Di questi, circa 800 sono stati randomizzati. La maggioranza (circa il 70%) ha una malattia allo stadio III. Ad un follow-up di 25,2 mesi, la sopravvivenza libera da eventi mediana non è stata raggiunta nel gruppo pembrolizumab ed è stata di 17,0 mesi nel gruppo placebo (rapporto di rischio per progressione della malattia, recidiva della malattia o morte, 0,58). Il tasso di sopravvivenza libera da eventi a 24 mesi è stato del 62,4% con pembrolizumab e del 40,6% con placebo. Sebbene la sopravvivenza globale non differisse significativamente tra i gruppi in questa prima analisi, le curve di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale sembravano essere separate, suggerendo la possibilità che un beneficio in termini di sopravvivenza possa emergere man mano che i dati maturano. Da notare che una risposta patologica completa si è verificata nel 18,1% del gruppo pembrolizumab e nel 4,0% del gruppo placebo, mentre una risposta patologica maggiore è stata osservata rispettivamente nel 30,2% e 11,0%. Questi risultati confermano studi precedenti secondo cui l’aggiunta dell’immunoterapia alla chemioterapia aumenta la risposta patologica completa e la risposta patologica maggiore.

Si prevede che questi risultati cambieranno la pratica e si prevede l’approvazione da parte delle autorità di regolamentazione nel prossimo futuro. Tuttavia, rimangono molte domande da affrontare man mano che questi dati e altri simili vengono integrati nella pratica clinica.

La chemioimmunoterapia neoadiuvante è fattibile per tutti i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule di stadio II o III potenzialmente operabile? In questa procedura, 797 dei 1.364 partecipanti sottoposti a esami di screening (58%) sono stati considerati stadio II o III resecabile. Tra coloro che hanno ricevuto la terapia neoadiuvante, solo l’81% è stato sottoposto a intervento chirurgico (principalmente lobectomia), una percentuale simile ad altri studi sul carcinoma polmonare non a piccole cellule. Le decisioni su quali pazienti siano candidati all’intervento chirurgico, chi debba ricevere la terapia neoadiuvante e chi debba sottoporsi ad un intervento chirurgico immediatamente sono complesse. Queste esperienze rafforzano la natura multidisciplinare della cura del cancro del polmone e la necessità di analisi di gruppo multidisciplinari.

Qual è la sequenza e la durata appropriate del trattamento? Esiste un contributo aggiuntivo dell’immunoterapia adiuvante? Un’analisi esplorativa ha rivelato un beneficio in termini di sopravvivenza libera da eventi tra i partecipanti al gruppo pembrolizumab che non hanno avuto una risposta patologica completa (rapporto di rischio, 0,69) e tra coloro che non hanno avuto una risposta patologica maggiore (rapporto di rischio, 0,73), che è una scoperta. Ciò suggerisce un potenziale beneficio di pembrolizumab oltre la terapia neoadiuvante. Tuttavia, va notato che questa indagine non è stata progettata per valutare specificamente il contributo relativo di pembrolizumab adiuvante e a questo scopo sono necessari ulteriori studi randomizzati. Al contrario, non è chiaro se la terapia adiuvante nei pazienti che hanno una risposta patologica completa possa essere saltata con la sola chemioimmunoterapia neoadiuvante per evitare ulteriori effetti tossici se il beneficio di questi trattamenti non viene ridotto.

L’obiettivo finale è fornire cure perioperatorie personalizzate a ciascun paziente per ottenere il recupero senza trattamenti eccessivi. Keynote 671 e altri studi su terapie neoadiuvanti, adiuvanti e terapie perioperatorie si stanno muovendo verso questo punto. Sono necessari studi approfonditi per comprendere meglio i meccanismi molecolari che governano la risposta terapeutica e la resistenza. La disponibilità di campioni chirurgici identici per il pretrattamento e il posttrattamento offre un’opportunità unica per eseguire analisi di “back translation” di questi campioni di tessuto per scoprire nuovi biomarcatori. Inoltre, dovrebbero essere prese in considerazione misure, oltre all’imaging standard di cura, che possono essere utilizzate per monitorare lo stato della malattia nel contesto postoperatorio, in particolare esami del sangue per rilevare la malattia residua.

L’energia coinvolta nel campo del cancro al polmone in stadio iniziale è chiara. Ciò deve essere accompagnato da sforzi simili per migliorare la diagnosi delle malattie; Negli Stati Uniti, ad esempio, i tassi di rilevamento rimangono al 5%. Inoltre, sono necessari sforzi paralleli per implementare trattamenti all’avanguardia in modo ampio ed equo, per evitare che i divari già esistenti si allarghino e per garantire che tutti i pazienti abbiano accesso a trattamenti salvavita. Sebbene permangano domande e sfide, questo studio e altri aprono la strada al miglioramento dei risultati per i pazienti con cancro del polmone in stadio iniziale.

Fonte bibliografica

Immunoterapia perioperatoria: chiave per migliorare i risultati nel cancro del polmone in stadio iniziale?

Cristina M. Adorabile, MD, PhD

Dipartimento di Medicina, Divisione di Ematologia e Oncologia e Vanderbilt-Ingram Cancer Center, Vanderbilt University Medical Center, Nashville.

N inglese J Med 2023; 389:560-561